外泌體文獻 網路分享

撰文／陳人輔博士　整理／編輯部　版面設計／P

何謂細胞焦亡？哪些病症與之發生有關？

細胞焦亡（pyroptosis）是一種強烈發炎特性的程序細胞死亡機制，主要特徵為細胞膜穿孔、細胞內容物釋放，以及促炎分子如：interleukin-1β（IL-1β）與 interleukin-18（IL-18）的大量分泌。該過程與多種人類重大疾病密切相關，包括敗血症、自體免疫疾病、神經退化性疾病與癌症。近年來，幹細胞來源的外泌體（exosome）被證實能夠影響細胞間訊息傳遞並參與免疫調控與細胞生死決策。特別是間質幹細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）所釋放的外泌體，因其裝載多種小分子 RNA（miRNA）、蛋白質與脂質，具有調節細胞內關鍵訊號路徑之潛力。

細胞焦亡的分子機制與病理角色

細胞焦亡主要由 gasdermin D（GSDMD）裂解活化後於細胞膜上形成穿孔所驅動，導致細胞內內容物釋出並引發劇烈發炎反應。此過程可由多種途徑誘導，其中以典型的 caspase-1路徑最為人熟知，涉及模式辨識受體如 NLRP3、NLRC4 等形成發炎小體（inflammasome），進一步活化 caspase-1，裂解 pro-IL-1β、pro-IL-18 與 GSDMD。另有非典型途徑透過 caspase-4/5（人類）或 caspase-11（小鼠）活化，直接識別胞內細菌脂多醣（LPS），引發同樣的細胞死亡型態。此種細胞死亡機制在感染控制中有其重要功能，但若失控則會導致組織損傷與慢性炎症反應，是多種疾病惡化的關鍵。

幹細胞外泌體調控細胞焦亡的能力與分子機轉

間質幹細胞外泌體具有天然的細胞間通訊功能，能透過包覆多種 miRNA、蛋白質與脂質，影響受體細胞的轉錄與訊息傳導。此類外泌體不僅能夠降低細胞焦亡相關分子表現（如：NLRP3 發炎小體與 caspase-1），也能調控 GSDMD 表現與其裂解活性，達到減緩細胞死亡與抑制炎症之效。

以 miR-223 為例，多篇文獻中證實其可抑制 NLRP3 mRNA 表現，阻斷 發炎小體組裝進程。間質幹細胞外泌體所攜帶的miR-223 能在實驗性腎臟損傷模式中抑制炎症反應與組織纖維化。此外，miR-146a、miR-181c、miR-21 等亦可針對 TLR4/MyD88/NF-κB 路徑與發炎小體活化機制發揮抑制作用。此類外泌體所裝載的 miRNA 組合為疾病專一性細胞焦亡干預提供可行策略。

在蛋白質層面，間質幹細胞外泌體中常見的 HSP70、TSG101、ALIX 等亦與細胞穩定與免疫調節有關，可能參與限制發炎小體活性與維持細胞膜完整性。尤其在缺血再灌注損傷或敗血症模式中，這些外泌體所提供之多重訊號模組可協助調和炎症反應與限制病灶擴張。

疾病模型中的應用潛力

多種動物疾病模式中已經顯示間質幹細胞能透過抑制細胞焦亡過程改善病理狀態。例：心肌梗塞後的心肌組織中，外泌體治療能夠減少心肌細胞的 caspase-1 活性與 IL-1β 釋放，顯著降低心肌壞死區域與組織發炎程度。在缺血性腦中風模式中，幹細胞外泌體經鼻腔給予後進入中樞神經系統，進而抑制神經膠細胞之焦亡反應並改善神經功能恢復。

在肝臟損傷、腎病變與肺部急性損傷模式中亦可觀察到外泌體減少細胞焦亡活性之療效。例：在小鼠急性腎損傷（AKI）中，間質幹細胞外泌體透過 miR-30b 調控 Beclin-1 表現，並進一步調降 NLRP3 與 caspase-1 活性，成功減輕腎小管損傷。

然而在腫瘤治療上，細胞焦亡可能並非需被抑制的目標。與之相反，某些研究指出間質幹細胞外泌體可作為誘導腫瘤細胞焦亡的載體平台。例：乳癌與胰臟癌模式中，基因工程修飾後外泌體能夠有效輸送miRNA 或化療藥物以誘導 GSDME 或 caspase-3 調節的細胞焦亡，活化免疫系統進行腫瘤細胞的清除反應。此顯示外泌體於不同病理環境中可具雙重調控作用，須根據應用目的精準設計其內容與遞送機制。

外泌體針對細胞焦亡的轉譯展望與挑戰

雖然目前多數研究仍停留於前臨床階段，但幹細胞外泌體已被廣泛證實具備免疫調節、良好安全性與跨組織傳遞能力等優勢，使其成為具臨床轉譯潛力的無細胞療法工具。然而，其應用於調控細胞焦亡的機制仍面臨些許挑戰。首先是外泌體生產與純化的標準化問題，因細胞來源、培養條件與分離方法差異極大，導致其成分與效應不穩定。第二，目前尚缺乏對付細胞焦亡機制之外泌體產品進入臨床試驗階段，因此療效與安全性需更多證據佐證。

細胞焦亡作為免疫防禦與疾病惡化之重要機制，為近年細胞死亡領域的研究焦點。幹細胞外泌體具備天然調控多種細胞訊號的能力，在系統性炎症、器官損傷與腫瘤治療中展現出多功能的調控效果。透過 miRNA 與蛋白質之協同作用，這些外泌體可針對細胞焦亡之決定路徑進行調節，根據不同疾病需求發揮抗炎或誘導細胞死亡的效果。未來若能克服製程一致性與運送效率問題，間質幹細胞外泌體將可能成為細胞焦亡相關疾病治療中具代表性的無細胞療法平台。

陳人輔 博士

現任世勛國際生醫股份有限公司創辦人暨科研總監｜英國諾丁漢大學生物醫學博士｜國立陽明大學口腔生物所碩士｜致力於成人及胚胎幹細胞、再生醫學、幹細胞生長因子、美容再生醫學等相關領域進行研究與實際應用，曾於香港擔任亞太幹細胞研發副總及科技新報科學顧問

慈濟骨髓資料庫成功捐贈案例滿 7 千例，節省後續醫療花費達 1400 億元，健保署長石崇良今（12）日宣布，將調高異體周邊血幹細胞健保給付 10 倍，與骨髓移植齊平，目前已通過共擬會預告中，預計 9 月 1 日生效，讓急重症醫師的愛心獲得合理回饋。

花蓮慈濟醫院 1993 年 10 月成立骨髓資料庫，已建檔 49 萬人，成功捐贈案例也於今年滿 7 千例遍及全球 31 個國家。石崇良表示，去年接受移植者 1300 人，平均一人醫療費用 100 多萬元，但過去周邊血幹細胞的健保給付比照捐輸血，無法充分反應第一線施術醫師的努力，故健保共擬會已通過決議，提高周邊血幹細胞移植給付 10 倍至1、2萬點，現正預告中，預計 9 月上路。

慈濟骨髓幹細胞中心主任楊國梁指出，周邊血幹細胞收集量較骨髓移植多，移植後剩餘的量可供日後不幸須再度移植之用，因此樂見健保提高施術給付，但也盼政府給予前端材料、捐贈者住院與手術費用支持。

中華民國血液病學會理事長柯博升表示，以前僅 5、6 成民眾願意抽骨髓捐贈，勸募不易，直到 2 年前骨髓移植才突破 1 萬例，但如今非親屬移植占異體移植 7 成，近 10 年來技術再發展至半吻合移植，成為血液病重要的治療，造福更多人。

8 歲血癌發病的白小弟弟在越南反覆治療未果，11 歲時來台獲贈骨髓重生，他淚訴，雖然過程痛苦，但很感謝捐贈者的大愛與慈濟的協助，讓他感受生命力的強韌。他的母親也說，小孩罹病之初十分擔心，幸好在慈濟的關懷與堅強醫療實力下，一家人逐漸重拾希望，也溫馨向捐贈者說可將越南視為第二個家，歡迎日後旅遊來訪。

骨髓庫建立至今，共舉辦 3381 驗血建檔活動，350 人捐贈 2 次，更有超過 400 人為拯救同一位病人再度捐出淋巴球。花慈院長林欣榮表示，慈濟 2002 年啟用周邊血幹細胞收集，大幅提升民眾建檔捐贈意願，以後以每年完成千例的速度穩定成長，粗估骨髓與周邊血幹細胞移植已為健保省下 1400 億元後續醫療支出，相信骨髓庫將在健康台灣癌症死亡率下降三分之一願景中，扮演關鍵角色。

文／周佩怡、圖／巫俊郡

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